在蔡伦的竭力协助配合下，窦皇后威逼梁贵人将其尚在襁褓中的儿子刘肇过继给她当儿子，并让皇帝立刘肇为太子。汉章帝驾崩后，窦皇后十岁的养子刘肇继位，是为汉和帝，由窦太后听政。蔡伦因功被提拔为中常侍，随侍和帝左右，参与国家机密大事，秩俸二千石，地位与九卿等同。据说中国历史上宦官干预国政，就是由此开始的。
窦太后病逝后和帝掌政，蔡伦随之遇“冷藏”。后来和帝立邓绥为皇后,蔡伦觉得机不可失时不再来，马上又“投靠”邓皇后。
邓绥不但长的美，而且很有才，她喜欢吟诗作赋，舞文弄墨, 把宫内御用器物和宫廷御用手工作坊的事交给蔡伦打理。蔡伦于是投其所好,开始在造纸上下功夫，以博邓皇后的亲昵和赏识。
那时候的文字不是刻在竹简上就是写在绢上。写字用的绢就叫“纸”。可是竹简太笨重，那种“纸”又太贵。蔡伦见过有一种用树皮和麻丝做成的“纸”，可是这种“纸”太粗，不能拿来写字。他就用心研究了好几年，试验了几十次。末了，他把树皮、麻丝、破布、渔网什么的泡在水里，用石臼把这些东西捣得稀烂，变成了泥浆，然后再把泥浆摊成薄片晒干，就成为一种可以写字的纸，公元105年，他上书给和帝，把他发明的纸献了上去。汉和帝就用他做的纸代替竹简和绢。打这时起，大伙儿都用蔡伦的纸。公元114年，邓太后封蔡伦为龙亭侯，蔡伦造的纸就称为“蔡侯纸”。随后造纸术在全国得到推广，再后来还传到外国。
邓太后一死，有人告发蔡伦，说他从前奉窦太后的命令杀害了汉安帝的祖母宋贵人，汉安帝吩咐蔡伦自己去见廷尉。蔡公公心知肚明，此事是无法蒙混过关的，于是便服毒自尽了。
蔡伦对上谄媚对下欺压，干了一些胡作非为的事，甚至逼死了宋贵人姐妹，但不管怎样，蔡伦发明的造纸术还是功在当代，利在千秋，被列为中国古代“四大发明”之一，对人类文化的传播和世界文明的进步作出了不可磨灭的贡献和功绩。
却说阎皇后怕太子即位后会追究杀母之仇，处心积虑地要将刘保除去，于是和樊丰等宦官串通一气，先将太子乳母王男、厨监邴吉定成死罪，除去太子的羽翼；然后又向安帝进谗言，说刘保行为过恶，不宜处太子之位。汉安帝宠爱阎皇后，竟废黜太子刘保，改封他为济阴王。
延光四年（125年），汉安帝携同阎皇后和贵戚南下游玩，行抵宛城忽然得病，身体时冷时热，于是下令回京。到达叶县时安帝已呈弥留状态。他想嘱咐后事
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